菌群移植

菌群移植是指将健康人群粪便中的功能菌群移植到患者肠道内，以调节肠道菌群失衡，重建具有正常功能的肠道微生态系统，达到对肠内肠外疾病的治疗或辅助治疗作用｡

来自《Annual Review of Medicine》杂志的一篇重磅综述《菌群移植的临床应用与潜力》系统性阐述菌群移植的临床效果与应用前景。文章中，综合了大量的临床数据，对菌群移植治疗艰难梭菌感染（CDI）、溃疡性结肠炎（UC）、肠易激综合征（IBS）、肝性脑病（HE）、多重耐药菌（MDRO）、移植物抗宿主病（GVHD）、代谢综合征、自闭症均进行了概括性总结。

肠道菌群参与人体90%的疾病发生发展

目前菌群移植已被临床医学指南及共识推荐用于治疗复发性或难治艰难梭菌感染（rCDI），除此之外，菌群移植在治疗炎症性肠病（IBD）、肠易激综合症（IBS）、功能性便秘（FC）、肝硬化等与肠道菌群紊乱相关疾病的临床研究中取得一定的疗效,是一项极具应用前景的新技术 ｡到2019年7月，国内外关于菌群移植用于临床疾病治疗相关研究报道超过3000例，在外网clinicaltrials.gov已列出关于菌群移植研究报告将近380例，其中菌群移植具体实施方案各不同，目前还缺乏统一的标准。

菌群移植是一种快速兴起的新疗法，2019年被《生物医学技术临床应用管理条例》归为中低风险生物医学新技术，2021年上海也出版了《上海市菌群移植技术管理规范》，目前已积累的临床证据证明肠道菌群移植是一种具有广泛应用潜力的治疗策略。

一、菌群移植与消化系统

肠道菌群参与消化系统疾病发生发展

1.艰难梭菌感染（CDI）

艰难梭菌感染（CDI）是唯一被指南明确推荐的适应症。菌群移植用于复发性艰难梭菌感染（rCDI）治疗已先后被美国、欧洲、澳大利亚等其它国家列入国家临床指南。在2017年中国医师协会检验医师分会感染性疾病检验学专家委员会发布《中国成人艰难梭菌感染诊断和治疗专家共识》，其中也推荐了菌群移植用于治疗复发性艰难梭菌感染（rCDI）。综合各国指南与共识，菌群移植适用于二次或者多次复发的艰难梭菌感染（CDI）、首次复发并再次复发风险大的艰难梭菌感染（CDI）以及难治疗性艰难梭菌感染（CDI）不建议作为初发艰难梭菌感染（CDI）的首选治疗。《实用内科学》指出：菌群移植治疗复发性艰难梭菌感染（rCDI）有效率达90%以上。

2. 炎症性肠病（IBD）

炎症性肠病包括溃疡性肠结炎（UC）和克罗恩病（CD）目前有很大的研究证据表面肠道菌群在炎症性肠病的发病机理中起到重要作用。引起炎症性肠病（IBD）的主要原因时患者体内肠道菌群失调，关于益生菌治疗IBD疗效的初步研究效果令人感到失望，然而菌群移植作为诱导疗法治疗轻度或中度溃疡性肠结炎（UC）病人的四项随机对照试验（RCT）研究表现较好治疗效果

菌群移植对于治疗溃疡性肠结炎（UC）有报道过6项随机对照临研究，临床缓解率为24%-32%，其中有4项研究结果显示菌群移植对于溃疡性肠结炎（UC）缓解率高于安慰剂5%-9%，1项报道了阴性结果。根据这些临床数据菌群移植有望成为治疗轻-中度溃疡性肠结炎（UC）的有效疗法，当传统治疗无效时，可以考虑菌群移植治疗。但要警惕炎症性肠病（IBD）加重或复燃的可能。

对于克罗恩病（CD）的随机对照试验（RCT）实验比较少，只有一些混合结果的无对照队列实验。一项 meta 分析研究报道了在71个 克罗恩病（CD） 病人中实施 菌群移植 的合并缓解率为52%。

3. 功能性便秘（FC）

功能性便秘是肠道蠕动减弱及肠道不协调运动而引起的，近年来有关菌群移植治疗功能性便秘（FC）的报道，均显示菌群移植对于功能性便秘（FC）有效率超过50%，而且治疗期间未发生严重不良反应。20世纪90年代初开始，一种新的治疗方法——菌群移植逐渐应用于国外的慢性病便秘患者。在2015年一项研究表明便秘患者经菌群移植后症状得到好转，其中大部分都可以不使用泻药的情况下，而每天排便1至2次。

4. 腹泻

除了疾病导致的腹泻，现今关于肠道菌群移植(菌群移植)有效缓解器官移植后腹泻及脓毒症后腹泻的零散报道，虽然说报道少，但其中的意义重大，结合关于临床数据治疗腹泻、放射性肠炎经验，菌群移植是个有效治疗腹泻的手段。

二、菌群移植与代谢系统

肠道菌群参与代谢系统疾病发生发展

近些年有不少的研究表明，菌群移植在代谢性疾病的治疗中也有显著作用。食物消化吸收、能量平衡、机体炎症反应、激素水平等均可受到肠道菌群的影响，这些作用在动物和临床实验中均得到验证。

1.肥胖

在国外的《美国科学院院刊》中的一个科学研究：A组小白鼠比B组小白鼠吃得少，而其脂肪含量比B组小白鼠高了42%，腹部脂肪高出了47%，对于A组小白鼠这种肥胖体质，就是经常说的，喝水都长肉。后面科学家将A组小白鼠的肠道菌群移植到B组小白鼠身上，经过短短两周的时间，B组小白鼠脂肪暴涨57%，跟A组小白鼠体质没什么区别。其主要作用机制：

①短链脂肪酸（SCFAs）

肠道菌群负责从饮食中代谢能量，例如不可消化的膳食纤维，它们被转化为SCFAs，能够抑制食欲、阻止身体对脂肪的吸收，以及进入肌肉细胞线粒体来燃烧更多能量，从而达到减肥的作用。

②AMPK和Fiaf

肠道菌群可以通过抑制腺苷一磷酸激酶（AMPK）和空腹诱导脂肪因子（Fiaf）减少肝脏脂肪酸氧化。肝脏和骨骼肌中Fiaf和AMPK表达的细菌抑制，使得碳水化合物和脂肪丰富的饮食诱导体重增加。

③胆汁酸和脂多糖

肠道菌群能改变胆汁酸种类的组成和相对丰度，影响葡萄糖和胰岛素的稳态。胆汁酸浓度降低与有害菌增多及炎症有关。脂多糖（LPS）含有脂质A，脂蛋白负责膳食甘油三酯的吸收和运输，因此可能引发炎症过程，肥胖者的LPS浓度较高，更易导致代谢性内毒素血症。

2.糖尿病

① 肠道菌群影响机体炎症反应

糖尿病患者普遍存在肠道菌群失衡，肠道菌群的种类组成、丰度以及功能的发生改变，有益菌减少，有害菌增加，多样性减少。这样会引起机体炎症反应水平升高，使体脂指数增加，促进胰岛素抵抗，最终导致糖尿病发生。

② 肠道菌群影响血糖水平

研究人员发现，失调的肠道菌群可通过分泌次级胆汁酸刺激肠壁细胞大量分泌5-羟色胺，进而升高血糖水平，使患者长期处于持续高血糖状态，导致糖尿病的发生发展。次级胆汁酸分泌增加是肠道菌群对血糖下手的重要第一步。

③肠道菌群通过短链脂肪酸（SCFAs）的变化来影响糖代谢

短链脂肪酸SCFAs是肠道菌群发酵食物产生多种代谢产物之一，包括乙酸、丙酸、丁酸等。丁酸含量越高，预示着胰岛素反应越好；另一方面，丙酸含量升高则会增加糖尿病风险。

3.脂肪肝

脂肪肝，通俗来说就是肝脏太胖了，里面脂肪堆积太多了。现在脂肪肝发病率很高，主要有两个因素：

①吃得太好

导致营养过剩，外加缺乏运动，最终肝脏堆积了大量脂肪，这种脂肪肝患者一般都体重超标。

②经常酗酒

引发酒精性脂肪肝，治疗这种脂肪肝首先要戒酒，其他治疗方法和普通脂肪肝类似。

4.心脑血管疾病

心脑血管疾病是心脏血管和脑血管疾病的统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。

心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50%以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理。

近年来许多研究证实了肠道菌群在心脑血管疾病中的调节作用。例如氧化三甲胺（TMAO）水平升高促进心脑血管疾病的发生发展，而肠道菌群则是调节氧化三甲胺的关键因素；肠道细菌的某些代谢产物能够促进心脑血管健康，如短链脂肪酸（SCFAs），能够有效降低血压等等。

三、菌群移植与免疫系统疾病

肠道是人体最大的免疫器官，人体70%的免疫力来自于肠道，肠黏膜表面集中了70%的分泌性免疫球蛋白IgA，肠道是机体免疫的中坚力量。

肠道菌群失衡引起免疫失衡，肠道屏障功能受损，致病菌就可突破肠黏膜的保护屏障引发多种疾病，出现免疫力低下，感冒不停、过敏、炎症等反应，身体抗病能力不强，不能抵御外来的致病菌，对此就很容易的反复发作，甚至为癌细胞的生长埋下隐患。

现在人的饮食和生活习惯、抗生素的滥用、剖腹产、精加工的食物、自然环境的变化接触各种不同环境的微生物等等影响着我们的肠道菌群。可以说，在当代工业化的社会，我们的很少人能拥有一个完全健康的肠道菌群。正常情况下，人体有一定抵抗能力与这些肠道寄居菌群之间相互适应，互相竟争，又互相依赖，正常情况下保持有益菌占上风的平衡状态，维持肠道内环境平衡而不引起机体患病的出现。菌群移植能够有效复制健康人的免疫系统，恢复体质，抵御疾病入侵。

四、菌群移植与情绪疾病

肠道菌群参与神经系统疾病发生发展

近年来关于菌群移植治疗自闭症、老年痴呆、帕金森、抑郁症、失眠焦虑等神经系统疾病的研究报道也层出不穷。数据表明，肠道菌群还可以通过与大脑的双向沟通影响情绪和行为。研究提出“肠-脑轴”的概念，以描述菌群连接到大脑的途径主要包括循环途径和神经途径。肠道中有30多种神经传导物质，而其中与我们情绪有关的神经传导物质，在肠道中就占有95%，这种物质叫做5羟色胺，也就是常说的血清素。科学研究以证实，血清素与多巴胺，是产生愉悦情绪的关键神经递质，人体中90%的血清素以及50%的及多巴胺，都是在肠道中产生的，肠道中的肠杆菌和摩根氏菌，可以产生血清素。而多巴胺是由大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌产生的。肠道菌群通过促进或抑制分泌神经递质血清素和多巴胺，来对行为决定情绪的好坏。

5.肿瘤辅助治疗

①增效——提高免疫疗法及放化疗治疗效果

研究发现几种特定的肠道细菌与癌症免疫治疗和化疗功效密切相关，因此可以应用菌群移植改变癌症患者的肠道菌群，以改善PD-1、伊匹单抗等免疫治疗药物以及化疗药物如环磷酰胺的疗效。美国科学家临床研究发现，把免疫治疗有效的患者的菌群移植到无效的患者体内，可以显著增强这些患者肿瘤治疗效果。

②减毒——缓解肿瘤治疗的毒副反应及并发症

菌群移植可以降低化疗、免疫治疗的药物毒性和缓解放疗造成的肠道损伤，有效治疗化疗后腹泻、免疫治疗引起的结肠炎和放疗引起的放射性肠炎等。此外还可以用于治疗癌症治疗过程中的并发症，如癌症患者由于频繁接受化疗并发艰难梭菌感染出现严重腹泻，且移植过程安全无不良反应。

很多类病人经过精准检测后都发现，他们大多同时伴随有肠道菌群紊乱的问题，而经过菌群移植干预后，原来的疾病得到了有效的治疗。而随着菌群移植的不断研究和运用，菌群移植技术也在更新迭代，出现了精准菌群移植（PMT），PMT是指在原本的基础上，采用供-受体配型技术，选择最优的供体菌群，达到精准补充，对症下菌的作用，然后国内外对于PMT的运用尚不够成熟，需要大量的科研投入，国内「承葛医药集团」是目前该项技术的产业先行者，拥有不俗的综合实力。

菌群移植方式主要为两种，可以通过注射菌群液（胃镜、胃空肠营养管、造瘘口、肠镜、灌肠等）和吞服菌群胶囊。吞服胶囊更为方便快捷，患者接受度高，大部分患者普遍更青睐于使用吞服胶囊的方式进行移植。只有部分存在吞咽困难、意识认知障碍等情况下才采用内镜方式移植。

菌群移植方式选择

自从菌群移植2013年被写入艰难梭菌感染（CDI）治疗指南开始，用于治疗肠道内外疾病的探索越来越多 ，对于菌群移植的方式选择，各医疗机构也都不尽相同，临床效果改善差异较大。许多未来潜在的适应症也会被进一步揭开，使得菌群移植能够进一步广泛地治疗疾病，服务于大众。